這份講義想解決什麼
高血壓的病人很多，但真正被找出原因的很少。原發性醛固酮症（primary aldosteronism, PA）是內分泌性高血壓裡最常見的一種，在系統性篩檢下，盛行率落在所有高血壓患者的 5% 到 12%——這個數字比多數人以為的高一個級距。問題出在我們過去的抓法：等到病人出現低血鉀才想到它。而 Williams 15 版寫得很直白，72% 的 PA 病人血鉀是正常的。等症狀，等不到。
所以這份講義的主軸只有一句話：把「什麼時候該懷疑、怎麼證明、然後怎麼處理」這條路走完整。
一、先把地基打穩：腎上腺與醛固酮
1-1 三層皮質、三類荷爾蒙
腎上腺皮質由外而內分三層，口訣是 GFR 對應 salt、sugar、sex：
- 絲球帶（zona glomerulosa），佔 15%，製造醛固酮（aldosterone），受 renin-angiotensin 系統調控
- 束狀帶（zona fasciculata），佔 75%，製造皮質醇（cortisol），受 ACTH 調控
- 網狀帶（zona reticularis），佔 10%，製造雄性素（androgen）
這裡有一組數字值得記住：醛固酮一天只分泌 100 到 150 微克，皮質醇是 10 到 20 毫克，兩者差了一百倍。但醛固酮對血壓與血鉀的影響完全不成比例地大——這是我們後面所有討論的起點。
1-2 醛固酮的藥物動力學：三個數字
第一，每天分泌 100 到 150 微克。第二，循環中只有一半與蛋白結合，比皮質醇的九成以上低很多，所以游離態比例高、作用快。第三，經肝臟一次通過就滅活超過 75%，半衰期只有十幾二十分鐘。
意思就是說：抽血的時機與姿勢對數值的影響會很大，這也是後面檢查前準備那麼講究的原因。
1-3 一個關鍵機轉：礦物皮質素受體為什麼不會被皮質醇灌爆
礦物皮質素受體（mineralocorticoid receptor, MR）其實不挑食——皮質醇與醛固酮對它的親和力幾乎相同，而血中皮質醇的濃度高出約一千倍。那腎臟為什麼不會整天被皮質醇佔滿？
答案是 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2（11β-HSD2），它在腎小管把皮質醇就地轉成沒有活性的可體松（cortisone）。
這個守門機制一旦失效，就會出現一組很有意思的病：甘草酸（licorice）抑制這個酵素，或先天性的表觀性礦物皮質素過多症（apparent mineralocorticoid excess, AME），臨床表現看起來完全像醛固酮過多，但抽血的醛固酮反而是低的。看到低血鉀高血壓卻兩個荷爾蒙都低，就要往這裡想。
1-4 RAS 系統：記住這個迴路，後面的鑑別都靠它
腎灌流壓下降、交感神經興奮、緻密斑（macula densa）偵測到腎小管鈉減少——這三個訊號讓腎絲球旁細胞釋出腎素（renin）；腎素把肝臟製造的血管收縮素原切成 Ang I，肺臟的 ACE 再切成 Ang II，刺激絲球帶分泌醛固酮。另外血鉀上升會直接刺激醛固酮，ANP 與多巴胺則抑制它。
醛固酮的作用一句話講完：留鈉、排鉀、排氫。所以過多的時候會看到高血壓、低血鉀、代謝性鹼中毒這組三聯徵。
而這是一個負回饋迴路——這就是為什麼「醛固酮高、腎素低」代表源頭在腎上腺（原發），「醛固酮高、腎素也高」代表源頭在腎素（次發）。
二、先天性腎上腺增生：看圖推，不要背
先天性腎上腺增生（congenital adrenal hyperplasia, CAH）的所有臨床表現，都可以從「哪個酵素被擋住、上游堆積的前驅物往哪條旁路溢流」推出來。這裡只講與血壓有關的三型對比。
第一個，21-hydroxylase 缺乏（CYP21A2）——最常見，約 1:10,000。皮質醇與醛固酮兩條路都斷，所以會腎上腺功能不全，嚴重者新生兒期就失鹽危象；堆積的 17-OH progesterone 往雄性素那條路走，女嬰男性化。注意這一型不會高血壓，因為礦物皮質素是缺的。新生兒篩檢驗的就是 17-OHP。
第二個，11β-hydroxylase 缺乏（CYP11B1）——阻斷點往下移一格。皮質醇一樣做不出來、雄性素一樣過多，但關鍵差異在左邊：去氧皮質酮（DOC）堆積，而 DOC 本身就有礦物皮質素活性，所以這一型會出現低血鉀性高血壓。
第三個，17α-hydroxylase 缺乏（CYP17A1）——阻斷在最上游的橫向路徑，皮質醇與雄性素都做不出來，主要表現是青春期不發育。有意思的是腎上腺危象反而少見，因為皮質酮（corticosterone）堆積、有足夠的糖皮質素活性撐著；而左邊整條礦物皮質素路被上游推著走，DOC 與皮質酮大量堆積，結果同樣是低腎素性高血壓加低血鉀。
所以考試最愛考的對比是這個：同樣是 CAH，21-OH 缺乏會掉血壓、失鈉；11β-OH 與 17α-OH 缺乏反而高血壓、低血鉀。而後兩者的分野在性徵——11β 是男性化，17α 是不發育。
2026 更新：治療端新增口服 CRF1 受體拮抗劑 crinecerfont，已獲核准用於典型 CAH，可降低為了壓制雄性素所需的糖皮質素劑量。生化監測以 androstenedione 與 testosterone 為主；若把 17-OHP 壓到正常人的正常範圍，反而提示治療過量。
三、原發性醛固酮症：四個階段走完
3-1 該懷疑誰（這一段 2026 年有爭議，兩邊都要知道）
傳統的高風險族群是：高血壓合併低血鉀（自發或利尿劑誘發）、頑固性高血壓、腎上腺偶發瘤合併高血壓、年輕發病、嚴重高血壓（≥160/100）、以及任何懷疑次發性高血壓的時候。2026 年新增一項值得注意：高血壓合併睡眠呼吸中止。
那到底該篩誰？這裡指引與教科書並不一致，我們兩邊都講：
- 2025 年 Endocrine Society 指引主張所有高血壓病人都應篩檢，理由是系統性篩檢下盛行率有 5% 到 12%
- Harrison 22 版的演算法仍保留四個觸發條件：三種藥以上仍難控制、低血鉀、腎上腺腫塊、40 歲前發病或早發家族史
- Williams 15 版從另一個角度支持廣篩：72% 的病人血鉀正常，等低血鉀就來不及
這是還在移動中的臨床判斷，不是一個標準答案。各位在臨床上會遇到不同老師採不同做法，重要的是知道兩邊的理由。
臨床上還有兩個實用線索：因為 reset osmostat 的關係，血鈉常落在正常偏高；慢性低血鉀的病人有六成會有深部腎囊腫。另外提醒，週期性麻痺在白種人罕見，但在亞洲族群並不少見——這一點對我們特別重要。
3-2 怎麼篩：案例偵測
方法是早晨、坐姿、活動後抽血，同時測血漿醛固酮濃度（PAC）與血漿腎素活性（PRA 或 PRC）。
判讀的切點，Williams 15 版用的是：PRA 小於 1.0 ng/mL/h 且 PAC 大於 10 ng/dL，就要懷疑。舊版慣用的 PAC ≥15 加上 ARR ≥20 仍可作參考，但門檻已經放寬。
用比值分三路，這是整堂課的骨架：
- PAC 高、PRA 也高，比值 ≤10 → 次發性醛固酮症，源頭在腎素（腎血管疾病、利尿劑、腎素瘤、惡性高血壓、主動脈縮窄）
- PAC 高、PRA 被壓制，比值 ≥20 → 原發性醛固酮症，往下做確認
- 兩個都低 → 不是醛固酮過多，要想 CAH（11β、17α）、外源性礦物皮質素、Cushing、Liddle 症候群、AME
3-3 檢查前準備：這一段 2026 年整個放寬了
這是全部內容裡觀念變動最大的一頁，請把舊的做法換掉。
過去我們教「檢查前所有干擾藥都要停」。Williams 15 版的新原則是：只要腎素仍被壓制、而且 PAC 大於 10，任何藥物都不會造成偽陽性，可以直接往下做確認試驗。
具體怎麼做：
- 先把血鉀補到正常——這一條沒變，因為低血鉀本身會抑制醛固酮分泌，造成低估
- 鈉的攝取放開來吃，不要限鈉
- MR 拮抗劑（spironolactone、eplerenone）：如果病人吃著藥、腎素卻仍被壓制，代表受體沒有被完全阻斷，那麼案例偵測、確認試驗甚至腎上腺靜脈取樣都可以照做，不必停藥；只有在腎素沒被壓制時才需要停藥，而且要停滿 6 週（舊版一律停 4 週的說法已不適用）
- ACEI／ARB：會拉高腎素，所以測得到腎素不能排除 PA；但 PRA 小於 1.0 仍高度懷疑
- 真正要留意的是 β-blocker：它把腎素壓得更低，造成 ARR 偽性升高（偽陽性）
- 鈣離子阻斷劑與 α1 阻斷劑對判讀影響最小，需要換藥時用它們——verapamil 緩釋劑、hydralazine、prazosin／doxazosin／terazosin
3-4 怎麼確認：證明「關不掉」
篩檢陽性之後，要證明醛固酮的分泌是自主的、壓不下去的。擇一即可：
- 生理食鹽水輸注試驗：坐姿、4 小時輸注 2 公升 0.9% 食鹽水，結束抽 PAC。正常人會壓到 5 ng/dL 以下；PA 病人壓不到 10 以下；5 到 10 之間是灰色地帶
- 口服鈉負荷試驗：高鈉飲食三天（目標每天 5000 毫克鈉），第三天收 24 小時尿液，尿液醛固酮大於 12 微克/24 小時即符合自主分泌（敏感度 96%、特異度 93%）；要確認鈉補夠了，尿鈉需超過 200 mEq/24 小時
- Captopril 挑戰試驗：門診較方便，服藥後 0、1、2 小時抽血，PAC 壓不到 30% 且腎素仍低，或測後 ARR 仍大於 35
- Fludrocortisone 抑制試驗：Williams 15 版明講多數中心已不再使用（QT 離散度增加、左心室功能惡化的風險）
可以略過確認試驗的情況：病人有高血壓、自發性低血鉀，且 PA 表現明顯（PAC >20 ng/dL、PRA <1.0）。Harrison 22 版的說法一致：明顯的低血鉀性高血壓加上強陽性 ARR 與醛固酮升高，通常不需要確認試驗。
3-5 怎麼定位：結構與功能要分開證明
這一段的核心觀念只有一句：影像回答的是「有沒有腫瘤」，不是「醛固酮從哪裡來」。
腎上腺電腦斷層的角色是排除大顆、懷疑腎上腺皮質癌的腫瘤，以及看解剖。它對亞型定位有多不可靠？Williams 15 版給了量化的數字：
- 與腎上腺靜脈取樣對照，CT 的準確度只有 53%
- 若照 CT 決定，22% 的病人會被錯誤排除在手術之外、25% 可能接受不必要或錯邊的手術
- 在手術治癒的單側 PA 病人裡，有 28% 影像根本沒顯示病灶
腎上腺靜脈取樣（adrenal venous sampling, AVS） 才是亞型鑑別的黃金標準，也是想開刀的病人最關鍵的一步。判讀分兩步，而且兩套 protocol 的數字不同，不可以混用：
- 以 cosyntropin 持續輸注（Mayo／Williams 15 版）：成功取樣＝腎上腺靜脈對下腔靜脈的皮質醇比值 ≥5:1；側化＝皮質醇校正後的醛固酮比值 ≥4:1（3 到 4 之間是灰色地帶）。這套的敏感度 95%、特異度 98.6%
- 非刺激下：成功取樣＝皮質醇 ≥2 倍；側化＝lateralization index ≥2
另外補一個實用工具：對側抑制指數（對側腎上腺的 A/C 比值除以下腔靜脈的 A/C 比值）。小於 1 支持單側病灶；比值落在灰色地帶時可以救援判讀；小於 0.47 可預測術後高血鉀。
2026 更新｜NP-59 已經退場：這個核醫掃描在 Harrison 22 版與 Williams 15 版的相關章節（ch.398、ch.14）均未再提及，臨床上不會再遇到。AVS 做不到、有禁忌或結果不明確時，目前的替代方案是功能性正子造影：¹¹C-metomidate PET-CT（在 dexamethasone 抑制下，預測術後成效的準確度與 AVS 相當），以及 ⁶⁸Ga-pentixafor（CXCR4 配體，百例研究與 AVS 一致率九成）。
這裡兩本教科書的立場不同，我們兩邊都講：Harrison 22 版稱 metomidate 已被驗證為 AVS 的非侵入性替代；Williams 15 版則明講它不會取代 AVS——效能次佳、需要 dexamethasone 前處理、對醛固酮合成酶的特異性不足，而且 ¹¹C 半衰期只有 20 分鐘，醫院必須自備迴旋加速器。
什麼情況可以不定位就直接開刀？ 年齡小於 35 歲、高度懷疑典型單側腺瘤者——具體條件是自發性低血鉀、ARR 陽性、PAC 大於 30 ng/dL，加上 CT 顯示單側低 Hounsfield units 的腫瘤。這群病人可以省略 AVS 直接手術，2025 年指引也保留了這個例外。
四、亞型與遺傳學：13 版到 15 版最大的改變
4-1 分布：最多的不是腺瘤
- 雙側特發性增生（IHA）約 60%
- 醛固酮分泌腺瘤（APA）約 35%
- 其餘是零頭：單側原發性腎上腺增生 2%、會分泌醛固酮的腎上腺皮質癌不到 1%、家族性、異位分泌
為什麼這個比例重要？因為它直接決定治療：APA 開刀可能治癒，IHA 開刀沒有用、只能吃藥。我們費那麼大工夫做定位，就是為了分開這兩群人。
APA 就是舊稱的 Conn 症候群：單側、女性是男性的兩倍、好發 30 到 50 歲、左側較多；大小通常 1 公分上下，很少超過 3 公分；生化異常的程度比 IHA 明顯。
15 版新分類：單側病灶依大小再分為 APA（≥10 mm） 與 APM（aldosterone-producing micronodule，<10 mm），後者舊稱 APCC，更名依 HISTALDO 共識（2021）與 WHO 2022 內分泌腫瘤分類。這個分類很實用——它解釋了為什麼有些病人影像看起來像雙側增生或完全正常，AVS 卻明確側化：來源可能就是這些看不見的微結節。
4-2 體細胞突變：新版必須知道的一段
超過九成的 APA 可以找到體細胞驅動突變，這是 13 版到 15 版之間本主題最大的科學進展：
- KCNJ5（內向整流鉀離子通道 GIRK4）——最常見；亞洲族群比例更高，典型是年輕女性、腫瘤較大
- CACNA1D（電位依賴型 L-type 鈣通道）——相反，腫瘤較小、常見於男性與較年長者
- ATP1A1（Na⁺/K⁺-ATPase）、ATP2B3（Ca²⁺-ATPase）
- CTNNB1（β-catenin）——可合併懷孕或更年期相關的表現
共同機轉是一致的：細胞膜去極化 → 鈣離子內流增加 → CYP11B2（醛固酮合成酶）表現上升 → 自主性醛固酮分泌。這解釋了為什麼 APA 常常是單側、體積小卻功能很強，也是未來分子影像（例如 CXCR4 示蹤劑）與標靶治療的基礎。
請與家族性（germline）分清楚：上面講的是腫瘤內的體細胞突變，不會遺傳。家族性高醛固酮症的分型是：FH-I 就是 GRA（CYP11B2/CYP11B1 嵌合基因）、FH-II 是 CLCN2 氯離子通道、FH-III 是 germline KCNJ5、FH-IV 是 CACNA1H。
五、治療：手術與藥物
5-1 手術
單側病灶做腹腔鏡腎上腺切除：低血鉀 100% 矯正，血壓幾乎全部改善，但長期完全治癒率是 30% 到 60%——術後仍需服藥的最主要原因是合併存在的原發性高血壓。
術後有兩件事要盯：因為慢性抑制對側 RAA 軸，可能出現暫時性低醛固酮症，術後四週要每週追蹤血鉀，並採寬鬆的鈉飲食；術後高血鉀的發生率約 6% 到 10%，年紀大、腎功能較差者風險高（前面提到的對側抑制指數小於 0.47 可以事先預測）。
5-2 藥物：治療目標現在是兩條，不是一條
生活型態是基礎：每日鈉小於 100 mEq、維持理想體重、戒菸、規律有氧運動。
Spironolactone 用了五十年，仍是第一線。從每天 12.5 至 25 毫克開始，必要時可加到 400 毫克。
治療目標請記住現在有兩條：
- 血鉀維持在正常偏高，而且不需要另外補充鉀離子
- 腎素不再被壓制（PRA >1 ng/mL/h）
第二條是 15 版新增的，依據是一個 602 人的世代研究：接受 MR 拮抗劑治療但腎素仍被壓制的病人，心血管事件風險並沒有下降——那是劑量不足的警訊，藥等於白吃。
時間感也要建立：低血鉀矯正得很快，但血壓要 4 到 8 週才改善；穩定數月後常可減量到每天 25 至 50 毫克。副作用來自它對受體的非選擇性：男性女乳、勃起功能障礙、性慾下降，女性月經不規則。兩個交互作用要記：它會延長 digoxin 的半衰期；避免併用水楊酸類（干擾活性代謝物的腎小管排泌）。
Eplerenone 是選擇性 MR 拮抗劑，對雄性素受體的親和力只有 spironolactone 的千分之一，所以沒有那些性荷爾蒙副作用。用法注意兩點：半衰期短需一天兩次，且效價較低，常需每天 200 至 300 毫克才達標（FDA 對高血壓的核准上限是 100 毫克）。
頭對頭隨機試驗的結論很實用：降壓效果 spironolactone 較佳，但男性女乳 21% 對 5%、女性乳房疼痛 21% 對 0%——這就是臨床上取捨的依據。
IHA 的病人通常需要第二線藥物，首選是低劑量 thiazide（對抗容積過載），但要盯血鉀。
至於 GRA，確診後以生理劑量糖皮質素治療即可矯正血壓與血鉀，兒童要小心醫源性 Cushing 與生長遲滯，建議用短效的 prednisone 或 hydrocortisone；MR 拮抗劑在這群病人可能同樣有效，而且避免抑制下視丘-腦垂體-腎上腺軸。
5-3 2026 年的新藥：醛固酮合成酶抑制劑
Baxdrostat（商品名 Baxfendy）於 2026 年 5 月獲 FDA 核准，是第一個口服的醛固酮合成酶（CYP11B2）抑制劑，適應症為控制不良或頑固性高血壓。
三期 BaxHTN 試驗的數字（12 週坐姿收縮壓，加在標準治療之上）：1 毫克組扣除安慰劑後降 8.7 mmHg、2 毫克組降 9.8 mmHg；2 毫克組自基期的絕對降幅是 15.7 mmHg。約四成病人收縮壓降到 130 以下，療效維持至少 32 週。同類的 lorundrostat 三期亦達主要指標，NDA 審查中，PDUFA 目標日為 2026 年 12 月 22 日。
它與 MR 拮抗劑的差別在機轉層次：MRA 是阻斷受體，這類藥是直接減少醛固酮的合成，因此沒有抗雄性素的副作用。技術難點在選擇性——CYP11B2 與負責皮質醇合成的 CYP11B1 高度同源，選擇性不足就會壓到皮質醇。
針對原發性醛固酮症本身的適應症研究仍在進行。Williams 15 版的原話是：特異性醛固酮合成酶抑制劑可能證明是 IHA 的較佳治療。
六、光譜的另外兩端
6-1 次發性醛固酮症
邏輯一句話：腎素先高，醛固酮才高。分兩類：
- 腎素原發性過度分泌：腎素瘤、Bartter 症候群、Gitelman 症候群、懷孕
- 腎灌流下降造成的續發性腎素上升：腎血管性高血壓、腎病症候群、肝硬化、心衰竭
後三者是水腫性疾病——有效循環容積不足、RAS 被生理性啟動，這時醛固酮高是「果」不是「因」。
6-2 Bartter 與 Gitelman：用尿鈣分辨
Bartter 症候群的缺陷在亨利氏環粗上行支的 Na-K-2Cl 共同運輸蛋白，等於天生在吃 loop diuretic。表現是兒童期發病、低血鉀、鹼中毒、腎素與醛固酮都高，但血壓正常、不水腫——因為根本問題是腎性失鹽，容積是不足的。實驗室特徵是高尿鈣，病理可見腎絲球旁器增生。
Gitelman 症候群是它的輕型變體，缺陷在遠曲小管的 thiazide 敏感型 Na-Cl 共同運輸蛋白，等於天生在吃 thiazide。症狀類似但較輕，常到青少年或成人才發現，體染色體隱性遺傳。
鑑別的關鍵就一個字：尿鈣。 Gitelman 是低尿鈣（thiazide 效應），Bartter 是高尿鈣（loop 效應）；Gitelman 另常合併低血鎂。
6-3 低醛固酮症
最常見的是低腎素性低醛固酮症，典型病人是糖尿病合併腎功能不全的中老年人，也就是第四型腎小管酸中毒：高血鉀加上正常陰離子間隙的代謝性酸中毒。其他原因包括先天合成缺陷、腎上腺腺瘤切除後對側尚未恢復、長期使用肝素、嚴重疾病狀態。
治療是 fludrocortisone 每日 0.05 至 0.15 毫克；糖尿病腎病變的病人記得同時檢視有沒有在用會加重高血鉀的藥物。
七、自我檢核
請先自己作答，再回去對照前面的段落。
- 一位 52 歲男性，高血壓用三種藥仍為 158/98 mmHg，血鉀 4.1 mmol/L。他需要篩檢原發性醛固酮症嗎？理由是什麼？
- 承上，他目前正在服用 amlodipine、valsartan 與 bisoprolol。你要不要停藥？哪一種藥最可能造成偽陽性、哪一種造成偽陰性？
- 篩檢結果 PAC 24 ng/dL、PRA 0.4 ng/mL/h，病人沒有自發性低血鉀。下一步是什麼？如果他有自發性低血鉀且 PAC 32，答案會不會不同？
- CT 顯示左側腎上腺有一顆 1.2 公分的低密度結節，右側正常。病人 58 歲。可以直接安排左側腎上腺切除嗎？為什麼？
- AVS 報告（cosyntropin 輸注下）：右側 A/C 43.9、左側 A/C 0.7、下腔靜脈 A/C 8.4，兩側腎上腺靜脈皮質醇皆大於下腔靜脈 20 倍。這份報告取樣成功嗎？側化到哪一邊？
- 一位 IHA 病人服用 spironolactone 50 毫克已三個月，血壓 128/78、血鉀 4.6 mmol/L、PRA 0.3 ng/mL/h。治療達標了嗎？
- 一位 16 歲女性，低血鉀、鹼中毒、血壓正常、不水腫，尿鈣偏低、血鎂偏低。診斷是什麼？機轉相當於長期使用哪一類利尿劑？
- 一位 CAH 病人有低血鉀性高血壓與男性化表現。最可能是哪一型酵素缺乏？如果改成青春期不發育加低血鉀性高血壓呢？
帶回去的三句話
第一，高血壓加低血鉀要想到原發性醛固酮症，但不要等低血鉀——七成以上的病人血鉀是正常的，門檻要放低。
第二，篩檢的數字能不能信，取決於抽血前的準備：補鉀、放開鈉、看懂哪些藥會造成偽陽性與偽陰性。而 2026 年的新原則是——腎素仍被壓制且 PAC 大於 10 時，多數藥物並不需要停。
第三，定位決定治療：單側腺瘤開刀可能治癒，雙側增生只能用 MR 拮抗劑，而 CT 沒有能力回答這個問題。年輕的典型個案可以簡化流程，其餘想手術的人，AVS 仍是標準。
本講義依 Harrison’s Principles of Internal Medicine 22e（ch.398）、Williams Textbook of Endocrinology 15e（ch.14）與 Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline（JCEM, 2025-09）整理；課程投影片原作者為內分泌新陳代謝科歐昱侖醫師。內容供教學使用，臨床決策請依個別病人狀況與最新指引判斷。
講義版本：2026-09-02